Estudio: Pruebas genéticas: recurso necesario para detectar mutaciones hereditarias en personas que padecen cáncer avanzado o metastásico

ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio

Las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias se han utilizado para identificar a las personas que tienen mayores riesgos antes de enfermarse de cáncer (previvientes) o a aquellas con cáncer en etapa inicial para ayudarlas a tomar decisiones sobre las opciones de tratamiento preventivo. Tradicionalmente, ha sido poco común utilizar las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias en pacientes con cáncer metastásico. Dado que se han desarrollado nuevos tratamientos contra el cáncer para las personas que tienen mutaciones hereditarias, la necesidad de comprender la mayor utilidad de esta información ha adquirido mayor importancia. En los últimos años, la investigación ha demostrado que una cantidad importante de pacientes con cáncer metastásico de ovario, próstata o páncreas tienen mutaciones hereditarias y pueden beneficiarse de los tratamientos focalizados. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomienda que estos pacientes se realicen las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias.

Si bien las pruebas genéticas para detectar mutaciones en los tumores son comunes, no siempre se realizan en los pacientes con cáncer metastásico para detectar mutaciones hereditarias. El conocimiento sobre la mutación hereditaria podría brindar orientación en la toma de decisiones sobre el tratamiento y mejorar la atención médica en los pacientes con cáncer metastásico. La finalidad principal de este estudio consistió en comprender la frecuencia de las mutaciones hereditarias en los pacientes con cáncer metastásico sin importar el tipo de cáncer que padecen o con qué frecuencia se utilizó ese conocimiento para realizar un tratamiento focalizado. 

Los investigadores del estudio querían saber

Los investigadores querían saber con qué frecuencia y en qué proporción los pacientes con cáncer metastásico con mutaciones hereditarias recibían un tratamiento personalizado de acuerdo con su estado de mutación.

Poblaciones que se analizaron en este estudio

Los investigadores contaron con la participación de 11,947 pacientes de los Estados Unidos de enero de 2015 a mayo de 2019. De los participantes, 53.2 por ciento eran mujeres,  60 por ciento eran pacientes de origen judío no asquenazí y de raza blanca, 16.3 por ciento eran pacientes de origen judío asquenazí y 19.5 por ciento eran pacientes ni blancos ni de origen judío no asquenazí. Se desconoció la raza y etnicidad del 4.3 por ciento restante de los participantes. No se proporcionó información adicional con respecto a la raza. La edad promedio de diagnóstico de cáncer fue de 55 años. La mayoría de los participantes (9,079 o 76 por ciento) tenían cáncer metastásico o recurrente.

Los participantes padecían diferentes tipos de cáncer:

Diseño del estudio

Se analizó el ADN de cada participante a partir de las muestras de tumores y sangre normales para mutaciones hereditarias en 76 de los 88 genes que están asociados con el mayor riesgo de padecer cáncer (se analizaron las muestras de 4,593 pacientes con un panel de 76 genes y 7,354 muestras con un panel de 88 genes).

Los investigadores elaboraron una lista con todas las mutaciones dañinas (patógenas o posiblemente patógenas).  No se incluyeron las variantes de importancia incierta.

Las mutaciones se clasificaron con base en su carácter accionable en la Base de Conocimientos Oncológicos (OncoKB) al 17 de septiembre de 2020:

• Nivel 1: mutaciones en los genes tratadas con un medicamento aprobado por la FDA para ese tipo de tumor.
• Nivel 1-MSI-H: indicios de mutaciones causantes del síndrome de Lynch en los genes (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2) de pacientes cuyos tumores se clasificaron con inestabilidad microsatelital (MSI, por sus siglas en inglés) o con síndrome de deficiencia de reparación de desajuste del ADN (dMMR, por sus siglas en inglés). La clasificación no dependía del tipo de tumor y se incluyó con otras mutaciones de nivel 1.
• Nivel 3B: mutaciones en los genes con tratamiento experimental o aprobado por la FDA para un tipo de cáncer diferente.
• Nivel 4: evidencia de que la mutación está relacionada con la respuesta al medicamento experimental

Si un paciente tenía varias mutaciones, se consideró el nivel más alto de las mutaciones.

Los investigadores analizaron los registros médicos de todos los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tenían mutaciones de nivel 1 o 3B para revisar si habían recibido tratamiento con base en el estado de la mutación hereditaria.

Resultados del estudio

Un porcentaje importante de los participantes tenía una mutación hereditaria en un gen relacionado con el cáncer.

• 17 % de los participantes (77 % con cáncer metastásico o recurrente y 23 % con cáncer en etapa inicial) tenían una mutación hereditaria.
• 10 % de todos los participantes (con cáncer en cualquier etapa) tenían una mutación hereditaria dañina (patogénica o posiblemente patogénica) en un gen con un riesgo alto o moderado de padecer cáncer.
• 4 % de las participantes tenían una mutación hereditaria en el BRCA1 o en el BRCA2.
• 1 % de los participantes tenían una mutación hereditaria causante del síndrome de Lynch.

La terapia génica accionable es viable para 10 % de los pacientes.

• 2,037 mutaciones hereditarias dañinas se detectaron en los participantes.
• 10 % de los pacientes tenían una mutación dañina con un tratamiento accionable:
  • 4 % fueron mutaciones de nivel 1 relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para el tipo de cáncer que padece la persona.
    • Las mutaciones de nivel 1 se observaron con mayor frecuencia en tumores de la vaina nerviosa y en el cáncer de próstata, ovario, páncreas o intestino delgado.
  • 4 % fueron mutaciones de nivel 3B relacionadas con tratamiento con un medicamento aprobado por la FDA para un tipo diferente de cáncer al que padecía el participante.
  • 1 % fueron mutaciones de nivel 4 relacionadas con evidencia de la respuesta al tratamiento con un medicamento en fase de prueba en un estudio clínico.

La mayoría de los participantes no sabían que tenían una mutación hereditaria accionable.

• 1,042 participantes tenían una mutación hereditaria accionable. En otras palabras, estos participantes cumplían los requisitos para recibir un tratamiento contra el cáncer diseñado específicamente para su tipo de cáncer, pero desconocían que eran elegibles para el tratamiento.
• 71 % de los participantes con una mutación hereditaria no sabían que tenían esta mutación.
• 29 % de los participantes descubrieron que tenían una mutación hereditaria dañina porque se realizaron pruebas genéticas personales o familiares.
  • La mayoría de las personas que tenían conocimiento sobre el estado de la mutación hereditaria tenían mutaciones en el gen BRCA o mutaciones causantes del síndrome de Lynch.
  • Entre las pacientes con mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2, el conocimiento del estado de la mutación hereditaria varió según el tipo de cáncer:
    • 75 % de las personas con cáncer de ovario tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
    • 69 % de las personas con cáncer de mama tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
    • 40 % de las personas con cáncer de páncreas tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
    • 18 % de las personas con cáncer de próstata tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
  • El conocimiento del estado de la mutación hereditaria varió según la mutación en el gen:
    • 20 % de las personas con una mutación en el gen ATM tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
    • 19 % de las personas con una mutación en el gen PALB2 tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
    • 4 % de las personas con una mutación en el gen RAC51C/D tenían conocimiento sobre su estado de mutación.
    • 4 % de las personas con una mutación en el gen BRIP1 tenían conocimiento sobre su estado de mutación.

Únicamente la mitad de los pacientes con cáncer metastásico o recurrente que tenían una mutación hereditaria accionable recibieron tratamiento con la terapia génica correspondiente.
Los investigadores indagaron cuántos de los 9,079 participantes con cáncer metastásico o recurrente habían recibido terapia génica. En este grupo se incluyeron participantes con cáncer de ovario en etapa 3C y tumores inoperables de la vaina nerviosa.

• 710 participantes (8 %) con cáncer metastásico o recurrente tenían una mutación hereditaria de nivel 1 o 3B.
• 289 participantes recibieron terapia génica.
  • 3.2 % de los pacientes con cáncer metastásico o recurrente (289 de 9,079 pacientes) recibieron terapia génica.
  • Únicamente 41 % de los pacientes elegibles (289 de 710 pacientes) recibieron terapia génica:
    • 227 de 371 (61 %) pacientes con mutaciones de nivel 1 recibieron terapia génica.
    • 62 de 339 (18 %) pacientes con mutaciones de nivel 3B recibieron terapia génica.
• 244 participantes tenían cáncer primario oculto, es decir, que se desconocía la ubicación del tumor original. De estos participantes, 22 (casi 10 %) personas tenían una mutación hereditaria:
  • 11 tenían una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2
  • 2 tenían una mutación causante del síndrome de Lynch
  • 3 tenían una mutación en el gen ATM
  • 3 tenían una mutación en el gen PALB2
  • 2 tenían una mutación en el gen CHEK1
  • 1 tenía una mutación en el gen BARD1

Fortalezas y limitaciones

Fortalezas:

• Este fue un extenso estudio que analizó múltiples tipos de cáncer. El tamaño del grupo de participantes significa que es más probable que las observaciones reflejen a la población general y menos probable que se presenten al azar.
• Todos los participantes se realizaron pruebas de ADN para identificar los genes de cáncer conocidos independientemente del tipo de cáncer que padecían. Esto difiere de las pruebas de panel que de otra manera pudieron ser específicas para los genes que están relacionados con el tipo de cáncer que padecen los participantes.
• Los investigadores asociaron si para la mutación identificada había un tratamiento aprobado (para ese tipo de cáncer o para uno diferente) y si el participante recibió ese tratamiento. Esta información aportó conocimientos sobre las disparidades en la terapia génica.

Limitaciones:

• Para algunos de los genes incluidos en la lista de mutaciones accionables, los datos que fundamentan la eficacia para las personas con diferentes tipos de cáncer son limitados. Los autores señalan esto como una limitación y sugieren que es necesario investigar más para comprender cuáles tratamientos son los más adecuados con base en el tipo de mutación y de tumor.
• En la gran mayoría de los pacientes había más casos de cáncer metastásico que de cáncer en etapa inicial. Ya que los participantes no representaban un muestreo aleatorio de los pacientes con cáncer —no se presentó una descripción completa de los criterios de selección y participación— no está claro si estos resultados se aplicarían a la población en general.
• Casi 20 % de los participantes no eran de raza blanca; sin embargo, no se proporcionó información que comprobara que los resultados fueran iguales o diferentes para los participantes de raza blanca o de otra raza. La única información racial o étnica adicional que se proporcionó fue que el 16 % de los participantes eran de origen judío asquenazí.

Contexto

En los últimos años ha aumentado la accesibilidad a las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias. De igual forma se ha vuelto más frecuente su uso para ayudar en la toma de decisiones preventivas para pacientes que padecen cáncer en etapa inicial. En cambio, es probable que las personas con cáncer metastásico no tengan acceso a las pruebas genéticas para detectar las mutaciones hereditarias, a pesar del gran aumento de opciones de terapias génicas que están disponibles en la actualidad. Los estudios anteriores sobre tipos específicos de cáncer (p. ej., páncreas o próstata) han demostrado que un número importante de los pacientes con cáncer metastásico tienen mutaciones hereditarias. Este es el primer estudio que analizó a los pacientes que padecen cualquier tipo de cáncer metastásico. Estos resultados sugieren que un porcentaje de pacientes con mutaciones hereditarias no reconocidas podrían ser elegibles para los tratamientos accionables. Identificar a estos pacientes puede abrirles las puertas a los tratamientos a los que de otra forma no tendrían acceso.

Conclusiones

Un porcentaje importante de las personas con cáncer metastásico en este estudio tenían mutaciones hereditarias con opciones de recibir terapia génica. La mayoría de las personas con cáncer metastásico no sabían que tenían una mutación hereditaria; únicamente 40 % recibieron terapia génica para la cual cumplían con los requisitos. Los autores sugieren que las pruebas genéticas para detectar mutaciones hereditarias deben considerarse además de las pruebas estándares de detección de tumores para todos los pacientes con cáncer avanzado o metastásico.