ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio
Aproximadamente tres por ciento de las mujeres estadounidenses presentan cáncer de endometrio durante su vida. El cáncer de endometrio en etapa inicial es tratable; más del 80 por ciento de las mujeres diagnosticadas con la enfermedad en etapa inicial sobreviven más de cinco años y el 75 por ciento de las que son diagnosticadas con cáncer de endometrio en etapa inicial son tratadas con cirugía para extirpar el tumor. Sin embargo, algunas pacientes sobreviven menos de un año después del diagnóstico y tratamiento. Existen pocas opciones de tratamiento disponibles para las pacientes con cáncer de endometrio recurrente o avanzado.
Un nuevo y prometedor tratamiento es el dostarlimab, un anticuerpo que bloquea la proteína PD-1. Este tratamiento ayuda al sistema inmune a reconocer mejor y eliminar las células cancerosas.
La seguridad y eficacia del dostarlimab se analizaron durante la Fase 1 del estudio GARNET. Este estudio incluye a pacientes con varios tumores sólidos, como tumores endometriales, que recibieron tratamiento con dostarlimab. Recientemente, la FDA concedió la aprobación acelerada al dostarlimab con base en los resultados iniciales de las participantes con cáncer de endometrio.
Tumores clasificados con deficiencia y competencia de reparación de desajuste
Treinta por ciento de los tumores cancerosos endometriales son tumores con deficiencia de reparación de desajuste (dMMR) que no reparan correctamente los errores en la replicación del ADN. Los tumores que reparan correctamente los errores en la replicación del ADN son tumores con competencia de reparación de desajuste o MMRp, por sus siglas en inglés. Las pacientes con tumores dMMR y MMRp han presentado resultados similares.
Una versión posterior y extendida del estudio GARNET incluyó dos grupos con tumores endometriales: pacientes con tumores endometriales dMMR y pacientes con tumores endometriales MMRp.
Aquí analizamos tanto los resultados de seguridad y eficacia de Fase 1 que propiciaron la aprobación acelerada de la FDA como el estudio GARNET más reciente y extendido que analizó cuán bien responden las pacientes con tumores dMMR y MMRp al dostarlimab.
Los investigadores que participaron en este estudio querían saber
El propósito de los investigadores era saber si el dostarlimab es útil como tratamiento de segunda línea para el cáncer de endometrio recurrente o avanzado cuando los tumores de las pacientes presentan un crecimiento después del tratamiento de primera línea con platino.
Resultados del estudio
Estudio de Fase 1 sobre la seguridad y eficacia que propició la aprobación acelerada de la FDA
Los resultados del estudio GARNET se presentaron en la Reunión Anual 2020 de la de la Sociedad de Oncología Ginecológica. Fue gracias a estos resultados que en abril de 2021 la FDA concediera la aprobación acelerada del dostarlimab.
El estudio GARNET evaluó el uso de dostarlimab en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos. En este estudio inicial, las pacientes recibieron tratamiento únicamente con dostarlimab. En este estudio de Fase 1 no hubo grupo de comparación.
Poblaciones que se analizaron en este estudio de Fase 1
Las participantes elegibles incluyeron a quienes:
- tenían cáncer que empeoró durante o después de recibir tratamiento con un medicamento con platino, y
- recibieron dos o menos líneas de tratamiento anteriores para una enfermedad recurrente o avanzada
- presentaban tumores medibles al inicio del estudio
- no habían recibido tratamiento con un inhibidor PD-1/PD-L1
- se confirmó que tenían un tumor con deficiencia de reparación de desajuste (dMMR)
Entre las participantes del estudio, 104 pacientes con cáncer de endometrio participaron en la parte del análisis de seguridad del estudio.
Entre las participantes del estudio, 71 pacientes con cáncer de endometrio participaron en la parte de utilidad de este estudio. Estas pacientes tenían cáncer de endometrio recurrente o avanzado dMMR que empeoró durante o después de un tratamiento con un medicamento con platino.
Diseño de la Fase 1
Cada participante recibió 500 mg de dostarlimab vía intravenosa (IV) cada tres semanas para cubrir cuatro dosis y después recibió 1,000 mg de dostarlimab vía intravenosa cada seis semanas.
Los investigadores determinaron el tamaño del tumor de cada paciente en diferentes momentos durante y después del tratamiento.
Seguridad y eficacia
Resultados iniciales de seguridad
Los análisis iniciales de seguridad demostraron que las pacientes toleraron el tratamiento con dostarlimab, aunque se observaron algunos eventos adversos:
- Sólo el 5 % de las pacientes suspendió el dostarlimab debido a eventos adversos.
- No se reportaron muertes durante el tratamiento.
Las reacciones adversas más frecuentes fueron:
- fatiga, debilidad, falta de energía
- náuseas
- diarrea
- bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)
- estreñimiento
Las reacciones adversas graves se presentaron en 34 por ciento de las pacientes que recibieron dostarlimab e incluyeron:
- septicemia (inflamación generalizada que puede causar daño a los órganos)
- lesiones renales agudas
- infección en las vías urinarias
- dolor abdominal
- fiebre
Las reacciones graves o posiblemente mortales más frecuentes fueron:
- bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)
- aumento de ciertas enzimas llamadas transaminasas que reflejan la función del hígado
- inflamaciones asociadas con los pulmones, colon, hígado, riñones y sistema endocrino
Eficacia inicial de la Fase 1
La tasa de respuesta objetiva (ORR) —referente al porcentaje de pacientes cuyo tumor se redujo de forma total o parcial de tamaño— fue de 42.3 por ciento.
- 12.7 % de las pacientes tenían tumores que no podían ser detectados tras recibir el tratamiento.
- 29.6 % de las pacientes tenían tumores que se redujeron de tamaño.
Los investigadores no pudieron determinar la duración promedio de la respuesta debido a que la mayoría de las pacientes (93 por ciento) presentaron una respuesta más de seis meses después de haber recibido el tratamiento.
- En la última evaluación, el rango de respuestas observadas en las pacientes fue entre 2.6 y 22.4 meses, con muchas pacientes que siguieron respondiendo al tratamiento.
Fase 1 extendida del estudio GARNET
En este seguimiento a la Fase 1 del estudio GARNET, los investigadores evaluaron a un grupo más grande de pacientes que incluyó a aquellas cuyos tumores no reparan correctamente los errores en la replicación del ADN (tumores con deficiencia de reparación de desajuste o dMMR) y pacientes cuyos tumores reparan correctamente los errores en la replicación del ADN (tumores con competencia de reparación de desajuste o MMRp). Estos resultados se presentaron en la conferencia de la ESMO 2020.
Diseño del estudio de Fase 2
Las participantes recibieron 500 mg de dostarlimab vía intravenosa (IV) cada tres semanas para cubrir cuatro dosis y después recibieron 1,000 mg de dostarlimab vía intravenosa cada seis semanas.
Los principales objetivos del estudio fueron evaluar:
- la información de seguridad continúa del dostarlimab.
- la tasa de respuesta objetiva (ORR) o porcentaje de reducción de tamaño de los tumores de las pacientes.
- Un grupo de estudio independiente que no sabía qué tratamiento había recibido cada paciente determinó el tamaño del tumor. Este grupo evaluó los tumores utilizando una medida estandarizada conocida como criterios RECIST 1.1.
- la duración de la respuesta o cuánto tiempo tardó en responder la paciente al tratamiento.
Poblaciones que se analizaron en el estudio GARNET extendido
Al 1 de marzo de 2020 se habían reclutado dos grupos de pacientes:
- 126 pacientes tenían tumores con deficiencia de reparación de desajuste (dMMR) que no reparaban correctamente los errores en la replicación del ADN.
- 145 pacientes tenían tumores con competencia de reparación de desajuste (MMRp) que reparaban correctamente los errores en la replicación del ADN.
Los investigadores observaron los eventos adversos que presentaron las participantes para seguir vigilando la seguridad del dostarlimab.
En lo que respecta a la eficacia del estudio, los investigadores observaron únicamente a las participantes que tuvieron al menos seis meses de seguimiento durante el estudio y al menos un tumor medible al inicio del mismo. Incluyendo:
- 103 pacientes con tumores endometriales dMMR.
- 142 pacientes con tumores endometriales MMRp.
Resultados del estudio GARNET extendido
Se observó una reducción del tamaño de los tumores en 46 de las 103 pacientes (44.7 por ciento) con tumores dMMR.
De estas 103 pacientes, después del tratamiento:
- 11 no presentaron un tumor detectable (respuesta completa)
- 35 presentaron un tumor de menor tamaño (respuesta parcial)
- 13 presentaron un tumor sin cambio en el tamaño (enfermedad estable)
- 39 presentaron tumores que aumentaron de tamaño o se diseminaron al cuerpo.
Se observó una reducción en el tamaño de los tumores en 19 de 142 de las pacientes (13.4 por ciento) con tumores MMRp.
De estas 142 pacientes:
- 3 no presentaron un tumor detectable (respuesta completa)
- 16 presentaron un tumor de menor tamaño (respuesta parcial)
- 31 presentaron un tumor sin cambio en el tamaño (enfermedad estable)
- 77 presentaron tumores que aumentaron de tamaño o se diseminaron al cuerpo
Duración de la respuesta
Los investigadores no pudieron determinar la duración promedio de la respuesta debido a que la mayoría de las pacientes presentaron una respuesta más de seis meses después de haber recibido el tratamiento (más de 16 meses para el grupo dMMR y más de 11 meses para el grupo MMRp).
De las pacientes cuyos tumores respondieron al dostarlimab en la evaluación inicial, la mayoría siguieron respondiendo al tratamiento al momento del corte de datos para este informe.
- 41 de 46 (89 %) pacientes con tumores dMMR siguieron respondiendo al tratamiento.
- 12 de 19 (63 %) pacientes con tumores MMRp siguieron respondiendo al tratamiento.
La respuesta de las pacientes con tumores con competencia MMR fue menor que la respuesta de las pacientes con tumores dMMR. Sin embargo, algunas pacientes con tumores MMRp sí respondieron al tratamiento con dostarlimab.
Los modelos mostraron la probabilidad de respuesta continua de la paciente al tratamiento.
A los 6 meses:
- Se calcula que el 98 % de las pacientes con tumores dMMR respondieron al tratamiento.
- Se calcula que el 83 % de las pacientes con tumores MMRp respondieron al tratamiento.
A los 12 meses:
- Se calcula que el 91 % de las pacientes con tumores dMMR respondieron al tratamiento.
- Se calcula que el 61 % de las pacientes con tumores MMRp respondieron al tratamiento.
A los 18 meses:
- Se calcula que el 79 % de las pacientes con tumores dMMR respondieron al tratamiento.
- Se calcula que el 61 % de las pacientes con tumores MMRp respondieron al tratamiento.
Los resultados de seguridad de la Fase 1 extendida presentan similitudes con los resultados de la fase 1 inicial
Los resultados de seguridad del estudio extendido se asemejan a los resultados del estudio de Fase 1 inicial.
- La mayoría de las participantes reportaron algunos efectos secundarios adversos:
- 80 pacientes (64 %) con tumores dMMR experimentaron efectos secundarios.
- 104 pacientes (72 %) con tumores MMRp experimentaron efectos secundarios.
- Los 3 efectos secundarios más frecuentes fueron:
- Los problemas de seguridad más graves relacionados con el tratamiento fueron menos frecuentes:
- 17 pacientes (14 %) con tumores dMMR presentaron efectos secundarios graves.
- 28 pacientes (19 %) con tumores MMRp presentaron efectos secundarios graves.
- Los efectos secundarios graves fueron:
- bajo recuento de glóbulos rojos (anemia)
- niveles anormales de enzimas hepáticas
- diarrea
- En algunas pacientes se observaron toxicidades reportadas como graves relacionadas con el tratamiento que afectaron la función del hígado:
- 12 pacientes (9 %) con tumores dMMR presentaron efectos secundarios.
- 13 pacientes (9 %) con tumores MMRp presentaron efectos secundarios.
- Sólo 4 % de las pacientes en el grupo dMMR y 7 % de las pacientes en el grupo MMRp suspendieron el tratamiento.
- No se reportaron muertes relacionadas con el tratamiento del estudio.
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas
- Este es el primer informe sobre dostarlimab en personas con cáncer de endometrio. Existen pocos tratamientos disponibles para el cáncer de endometrio recurrente o avanzado, por lo que este resultado se considera prometedor.
Limitaciones
- En este estudio se incluyeron a pocas participantes. Es necesario realizar una investigación adicional con un grupo más grande de pacientes para analizar el efecto completo del dostarlimab.
- El tiempo de seguimiento de la paciente después del tratamiento del estudio es corto. Al momento del informe, la mayoría de las pacientes continuaban respondiendo al tratamiento (lo cual es alentador) pero no pudo determinarse el tiempo promedio de respuesta.
- No está claro si las personas con mutaciones hereditarias (p. ej., mutaciones causantes del síndrome de Lynch) se beneficiarían del tratamiento con dostarlimab.
- Este estudio con un solo grupo de pacientes analizó únicamente la seguridad y eficacia del dostarlimab. Los estudios de Fase 1 y Fase 1 extendida no compararon el dostarlimab con el tratamiento de referencia (por lo general, un medicamento para quimioterapia con taxano y platino, p. ej., paclitaxel y combinación de carboplatino). La comparación de este tratamiento con el tratamiento de referencia es el siguiente paso importante para entender si el medicamento mejora el efecto favorable para las pacientes.
Contexto
Existen pocos tratamientos disponibles para el cáncer de endometrio recurrente o avanzado. Este tratamiento recién aprobado ofrece un enfoque prometedor para las personas que ya no responden al tratamiento de primera línea con platino. Esto podría extender de manera importante la supervivencia para algunas pacientes. Otros anticuerpos PD-1 como pembrolizumab y nivolumab se utilizan para tratar el cáncer de endometrio. Aún no está claro de qué manera se comparan directamente con el tratamiento con dostarlimab.
Conclusiones
El dostarlimab es un tratamiento prometedor para el cáncer recurrente o avanzado. Los resultados iniciales indican que una importante cantidad de pacientes responden bien a este tratamiento. El dostarlimab se relaciona con ciertos efectos secundarios que para la mayoría de la gente son leves. Es necesario realizar más investigaciones para determinar el tiempo promedio de duración de la respuesta a este tratamiento y el impacto en la supervivencia de las pacientes.
