ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio
Las personas con cáncer de recto localmente avanzado (etapa 2 o 3) normalmente se someten a quimioterapia y a radiación, seguidas de cirugía. A menudo, la cirugía de recto conlleva todo un cambio de vida, particularmente si se procede con una colostomía, procedimiento para ayudar a que el colon del paciente movilice permanentemente las heces a una bolsa de colostomía. El descubrimiento de un tratamiento que permitiera que los pacientes evitaran someterse a cirugía representaría una inmensa mejoría en su calidad de vida.
Algunos pacientes que se tratan con fármacos antes de someterse a cirugía (terapia neocomplementaria) no presentan evidencia de cáncer (remisión patológica completa). Dado que no hay residuos de cáncer, no necesitan la cirugía. Hasta 25 % de los pacientes tratados con fluoropirimidina y oxaliplatino presentó remisión completa. No obstante, este tratamiento también se asoció con un alto índice de complicaciones y efectos secundarios graves. Los investigadores buscaban tratamientos alternativos con mejores resultados.
Una prometedora terapia neocomplementaria puede basarse en fármacos que atacan los cánceres con deficiencia de reparación de desajuste (con deficiencia de MMR, por sus siglas en inglés) Los fármacos llamados inhibidores de PD-1, un tipo de inhibidor de puntos de control inmunitario, han sido útiles para el tratamiento de cáncer con deficiencia de MMR en otros órganos.
Entre 5 y 10 % de los pacientes presentan cánceres de recto con deficiencia de MMR, e incluso menos presentan cáncer de recto (sin diseminación) en etapa inicial. Los cánceres de recto con deficiencia de MMR ocurren esporádicamente, pero otros están asociados con mutaciones hereditarias, incluyendo aquellas en los genes asociados con el síndrome de Lynch (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Un informe de 2022 arrojó que hasta 90 % de los pacientes con cáncer de recto con MMR tienen una mutación en uno de los genes que provocan el síndrome de Lynch.
En este estudio, los investigadores evaluaron el inhibidor de PD-1 llamado dostarlimab (nombre comercial Jemperli). Dado que dostarlimab ha sido beneficioso para tratar cánceres colorrectales avanzados con deficiencia de MMR, los investigadores consideraron que también puede ser útil como tratamiento del cáncer de recto en etapa inicial. Querían saber si dostarlimab retrasaría o detendría la progresión del cáncer de recto localmente avanzado con deficiencia de MMR. En este estudio, se analizó si dostarlimab mejoraba los resultados de las personas si se administraba como fármaco neocomplementario, antes que cualquier otro tratamiento, incluidas quimioterapia, radiación y cirugía.
Lo que los investigadores que participaron en este estudio querían saber
Los investigadores querían saber si administrar dostarlimab antes que cualquier otro tratamiento mejoraría los resultados de las personas con cáncer de recto con deficiencia de MMR en etapa 2 o 3.
Poblaciones analizadas en este estudio
Se inscribieron 16 pacientes con cáncer de recto en etapa 2 o 3. En este estudio se reportan algunos datos de las 16 personas, pero se centra en 12 que finalizaron el tratamiento y estuvieron en observación otros 6 meses o más.
La etapa del cáncer de los participantes se verificó con estudios de resonancia magnética y tomografía computarizada de los tumores y examen digital del recto y endoscopía. Se confirmó la deficiencia de MMR de los tumores con base en el análisis del tejido obtenido en la biopsia que confirmó el diagnóstico inicial. Se excluyeron los participantes que se habían sometido a inmunoterapia, quimioterapia o radiación para cáncer de recto, los que actualmente tenían una enfermedad infecciosa o autoinmune o estaban tomando un inmunosupresor una semana antes del estudio.
La edad promedio de los participantes fue de 54 años; 62 % eran mujeres. Ningún participante se ha retirado del estudio. Los 16 participantes proporcionaron su raza y origen étnico: 11 eran de raza blanca (69 %); 3, asiáticos (19 %); 2, de raza negra (12 %); 1, hispano (6 %). Quince participantes tenían cáncer en etapa 3, mientras que una persona tenía cáncer en etapa 2; 94 % tenía cáncer con afectación ganglionar. Los síntomas más comunes que presentaron los pacientes al momento de la inscripción eran sangrado rectal (88 %), estreñimiento (31 %) y dolor abdominal (25 %). El análisis de las biopsias de los tumores antes del tratamiento corroboró que todos los participantes padecían cánceres con deficiencia de MMR. Aunque ninguno de los participantes tenía antecedentes familiares de síndrome de Lynch, ocho de 14 participantes (57 %) tenían mutaciones hereditarias en uno de los genes asociados con el síndrome de Lynch (uno en MLH1, cuatro en MSH2, dos en MSH6 y uno en PMS2). Dos participantes no se habían sometido a pruebas genéticas al momento de la publicación de este informe. Los tumores de los seis participantes sin mutación hereditaria asociada con el síndrome de Lynch carecían de una o dos proteínas del síndrome de Lynch.
Este estudio se publicó el 23 de junio de 2022 en The New England Journal of Medicine. Reportó los resultados de 12 participantes con cáncer de recto localmente avanzado en etapa 2 o 3 que ya habían finalizado seis meses de tratamiento con dostarlimab y se les dio seguimiento otras 6 semanas o más.
Diseño del estudio
Este fue un estudio de fase 2 con un solo grupo, que dio seguimiento a los resultados de los participantes con cáncer de recto con deficiencia de MMR en etapa 2 o 3. Los participantes recibieron 500 mg de dostarlimab cada tres semanas durante seis meses (nueve inyecciones en total). Dado que se trata de un estudio de fase 2 inicial, no se incluyó un grupo de comparación (personas a las que no se les administró el fármaco).
Después del tratamiento con dostarlimab (seis meses), todo participante con residuos de cáncer detectados por las pruebas enumeradas a continuación recibió quimioterapia estándar o tratamiento con radiación, seguidos de cirugía. Todo participante que no presentó evidencia de cáncer (remisión clínicamente completa) no se sometió ni a quimioterapia, a tratamiento de radiación o cirugía y sólo se le monitoreó.
Para determinar una remisión clínicamente completa, los investigadores recurrieron a múltiples pruebas para detectar cáncer en cada participante. Antes del tratamiento, cada participante se sometió a:
- un examen digital del recto.
- una endoscopía (inserción de un tubo con una cámara en el recto) y una biopsia para extirpar una pequeña porción del tumor para su determinar su etapa.
- una resonancia magnética del recto.
- una FDG-PET y una TC de tórax, pelvis y abdomen.
Todas las pruebas se repitieron a los tres y a los seis meses a partir del inicio del tratamiento, y cada cuatro meses a partir de entonces. Seis semanas después de iniciar el tratamiento, los participantes se sometieron a otro examen digital y endoscópico únicamente con biopsia.
El objetivo de este estudio era determinar:
1. cuántos participantes tuvieron, ya fuera:
- una remisión patológica completa (pCR, por sus siglas en inglés; no se encontró cáncer en el tejido al momento de la cirugía) después del tratamiento con el fármaco entre pacientes que sí se sometieron a cirugía (con o sin quimioterapia y radiación de seguimiento), O BIEN,
- una remisión clínica completa (sin signos de cáncer detectados en pruebas no quirúrgicas) 1 año después de iniciar su tratamiento con dostarlimab (6 meses de tratamiento más 6 meses de seguimiento) entre los pacientes que no se sometieron a cirugía.
2. la reacción en general después del tratamiento con dostarlimab (con o sin quimioterapia y radiación).
Resultados del estudio
Este estudio reporta información sobre 12 pacientes que finalizaron el tratamiento con dostarlimab y al menos seis meses de seguimiento. La media del periodo de seguimiento fue de 12 meses. El periodo de seguimiento más corto fue de seis meses y el más largo, de 25 meses.
Todos los participantes (12 de 12, 100 %) tuvieron una remisión clínica completa (sin evidencia de cáncer).
- Sin excepción, en ninguno de los 12 participantes (100 %) se observó:
- evidencia de cáncer mediante resonancia magnética.
- evidencia de cáncer mediante PET.
- evidencia de cáncer mediante endoscopía.
Al momento de publicar el informe de este estudio, ninguno de los participantes presentó progresión o recurrencia de su cáncer después del tratamiento.
Ninguno de los participantes tuvo que someterse a cirugía de recto u otro tratamientos con quimioterapia o radiación.
No se reportaron eventos adversos graves.
- No se reportaron efectos secundarios (de grado 3 o superior).
- Se presentaron efectos secundarios menos graves. De éstos, los más comunes fueron erupciones cutáneas (31 %), comezón (25 %), fatiga (25 %) y náuseas (19 %).
- Estos resultados indican que los participantes demostraron bastante tolerancia al dostarlimab. Esta información coincide con la de otros informes sobre el dostarlimab respecto del tratamiento de otros cánceres.
Fortalezas y limitaciones
Fortalezas
- Ninguno de los 12 participantes que recibieron todo el tratamiento con dostarlimab presentó cáncer evidente. Este sorprendente resultado es inusual. Incluso en el caso de tratamientos exitosos, a menudo algunos pacientes no responden a éstos.
- Las pruebas de seguimiento para detectar cáncer fueron rigurosas y respaldan la conclusión de que no había cáncer evidente después de recibir el tratamiento con dostarlimab.
Limitaciones
- Este es un estudio preliminar que reporta información únicamente de 12 participantes. Es necesario tratar a más pacientes para determinar si estos resultados se confirman. Si bien el tratamiento parece prometedor, es demasiado pronto para comprender plenamente su verdadera eficacia.
- Es necesario dar seguimiento por periodos más largos para evaluar la duración de la remisión y confirmar que los pacientes se curan a la larga. El periodo de seguimiento más largo fue de 25 meses.
- Entre los 12 participantes, había 7 de raza blanca (58 %), 1 de raza negra (8 %), 3 asiáticos (25 %) y 1 hispano (8 %). Si bien este grupo incluye personas de diversas ascendencias, siguen siendo pocas para determinar si es posible que existan diferencias en la eficacia de este fármaco.
- Todos los participantes padecían cánceres de recto con deficiencia de MMR. Este tratamiento no se puede generalizar a personas con diferentes tipos de cáncer o cánceres de recto sin deficiencia de MMR.
- Muchos participantes tenían una mutación hereditaria asociada con el síndrome de Lynch o su tumor carecía de una o dos proteínas del síndrome de Lynch. Está por verse qué tan bien funciona dostarlimab en el caso de cada gen asociado con el síndrome de Lynch al evaluarlo por separado.
- Todos los participantes en este estudio tenían cáncer de recto en etapa 2 o 3. Se desconoce si este tratamiento sería igualmente eficaz en otras etapas de cáncer.
Contexto
La terapia neocomplementaria se utiliza para otros tumores sólidos. No obstante, la reacción a la terapia neocomplementaria para cáncer de recto que se reportó en este estudio es mucho mejor que la obtenida anteriormente. Los investigadores que participaron en este estudio destacaron que administraron el tratamiento durante seis meses, es decir, más tiempo del que se administran muchas otras terapias complementarias. En la mayoría de los participantes en este estudio se observó reducción de su cáncer después de tres meses de tratamiento con dostarlimab.
En un estudio anterior se reportó un 55 % de casos de reacción de los cánceres colorrectales con deficiencia de reparación de desajuste a toripalimab, un inhibidor de PD-1 que se administró solo o en combinación con celecoxib. Cabe destacar que estos participantes se habían sometido anteriormente a otros tratamientos. No se tiene la certeza de si la menor reacción en ese estudio se debió a diferencias en los fármacos, la localización del cáncer en el tracto GI, o a un tratamiento anterior o a alguna combinación de éstos. En general, sólo 11 % de los cánceres colorrectales con reparación de desajuste responde completamente al tratamiento neocomplementario. Se desconocen las diferencias que permitieron que el 100 % de los pacientes con cánceres de recto en este estudio reaccionaran al tratamiento.
Conclusiones
El inhibidor de puntos de control llamado dostarlimab es un tratamiento prometedor para el cáncer de recto localmente avanzado con deficiencia de reparación de desajuste. Es posible que este tratamiento permita que los pacientes con este tipo de cáncer eviten someterse a cirugía de recto, al tiempo que mejora los resultados y la calidad de vida. Es necesario realizar más investigaciones y seguimiento para determinar si este pequeño estudio arroja los mismos resultados en más pacientes, pero parece muy prometedor.
