Estudio: Las mutaciones en el gen BRCA1 o BRCA2 pueden aumentar el riesgo de cáncer de endometrio

ANÁLISIS DETALLADO DE LA INVESTIGACIÓN
Antecedentes del estudio:

Se sabe que las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 aumentan el riesgo de que las mujeres padezcan cáncer de mama, ovario y páncreas. Los científicos han especulado con la posibilidad de que estas mutaciones genéticas aumenten el riesgo de padecer otros tipos de cáncer, como el de endometrio.

Las investigaciones que relacionan las mutaciones del gen BRCA con el cáncer de endometrio no son concluyentes. Algunos estudios han sugerido que las mutaciones en el gen BRCA aumentan el riesgo de una forma agresiva pero poco frecuente de cáncer de endometrio. Otros estudios han sugerido que las mutaciones del gen aumentan el riesgo de cáncer de endometrio, pero que las mujeres con mutaciones en el gen BRCA que previamente tomaron tamoxifeno para prevenir o tratar el cáncer de mama pueden tener un mayor riesgo de cáncer de endometrio. Se necesitan más estudios para determinar el nivel de riesgo de cáncer de endometrio en personas con una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2.

Los investigadores del estudio querían saber:

Los investigadores querían saber si las mujeres con mutaciones heredadas en el gen BRCA1 o BRCA2 tienen un mayor riesgo de padecer cáncer de endometrio.

Poblaciones que se analizaron en este estudio:

El estudio analizó a 5980 mujeres con mutaciones heredadas en el gen BRCA:

• 3788 tuvieron una alteración en el gen BRCA1.
• 2151 tuvieron una alteración en el gen BRCA2.
• 41 tuvieron tanto una mutación en el gen BRCA1 como en el BRCA2

El estudio comparó a las mujeres con mutaciones en el gen BRCA con 8451 mujeres de familias con el gen BRCA positivo que habían dado negativo en la prueba de mutación del gen BRCA de su familia, así como con la población general de mujeres holandesas.

Las participantes se identificaron a partir de la cohorte holandesa (HEBON) del estudio de cáncer de mama y ovario hereditario. Las mujeres sin una mutación en el gen BRCA debían tener un familiar con una mutación conocida en el gen BRCA. Todas las participantes tenían al menos 25 años (la edad en la que se considera que las mujeres tienen riesgo de padecer cáncer de endometrio) cuando se inscribieron en el estudio. Se excluyeron las mujeres diagnosticadas de cáncer de endometrio antes del inicio del estudio o antes de los 25 años.

Diseño del estudio

La frecuencia de cáncer de endometrio en mujeres con una mutación en el gen BRCA se comparó con dos poblaciones:

• La población general de mujeres holandesas (derivada de los datos del Registro de Cáncer de Holanda).
• Las participantes en el estudio sin mutaciones en el gen BRCA que procedían de familias con mutaciones en el gen BRCA.

Se realizó un seguimiento de las mujeres con una mutación en el gen BRCA desde el 1 de enero de 1989, o la fecha en que cumplieron 25 años, hasta el 1 de enero de 2016. Se realizó un seguimiento de las mujeres sin mutaciones en el gen BRCA desde el 1 de enero de 1989 hasta el 1 de enero de 2012. Los seguimientos concluyeron debido a la muerte o a un diagnóstico de cáncer de endometrio.

Un patólogo evaluó las muestras de tejido de las mujeres con diagnóstico de cáncer de endometrio para determinar el subtipo de cáncer. A continuación, los investigadores realizaron un análisis estadístico para comparar las tasas de cáncer de endometrio en los grupos de estudio y las tasas de cada subtipo de cáncer de endometrio.

Resultados del estudio

Los resultados del estudio mostraron que el riesgo estimado a lo largo de la vida (a los 75 años) de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres con una mutación heredada en el gen BRCA era bajo. El 3.4 % de las mujeres con mutaciones en el gen BRCA1 tenían probabilidades de desarrollar un cáncer de endometrio a lo largo de su vida, en comparación con las mujeres con mutaciones en el gen BRCA2, que tenían un 2 % de probabilidades de desarrollar un cáncer de endometrio a lo largo de su vida.

Los análisis comparativos mostraron lo siguiente:

• En comparación con las mujeres de la población general holandesa, las mujeres con una mutación en el BRCA1 tenían el triple de probabilidades de desarrollar cualquier forma de cáncer de endometrio.
  • El cáncer de endometrio en las mujeres con una mutación en el gen BRCA1 tenía 12 veces más probabilidades de ser de un subtipo denominado seroso (una forma agresiva de cáncer con mal pronóstico) en comparación con las mujeres de la población general.
• En comparación con las mujeres de la población general, las mujeres con una mutación en el gen BRCA2 tenían casi el doble de probabilidades de desarrollar un cáncer de endometrio. Sin embargo, este resultado fue apenas significativo y no difiere mucho del riesgo estimado para las mujeres de la población general holandesa (1.0 %-1.4 %).
• El riesgo global de cáncer de endometrio fue mayor en las mujeres con una mutación en el gen BRCA que tenían entre 25 y 40 años, en comparación con la población general de mujeres.
• El riesgo de padecer un cáncer de endometrio de tipo seroso fue mayor en las mujeres de 60 a 80 años.
• En comparación con las mujeres sin una mutación en el gen BRCA que procedían de familias con una mutación conocida en el gen BRCA, las mujeres con una mutación en el gen BRCA1 tenían aproximadamente el triple de probabilidades de desarrollar cáncer de endometrio a lo largo de su vida.
  • El cáncer de endometrio en las mujeres con una mutación en el gen BRCA1 tenía 8 veces más probabilidades de ser diagnosticado como cáncer de tipo seroso y 11 veces más probabilidades de ser diagnosticado como cáncer de p53 anormal (otro subtipo de cáncer agresivo), en comparación con las mujeres sin una mutación en el gen BRCA.

• Las mujeres con una mutación en el gen BRCA2 no tenían un mayor riesgo de padecer ningún tipo de cáncer de endometrio en comparación con las mujeres sin una mutación en el gen BRCA2 cuya familia tenía una mutación conocida en el gen BRCA2.

Tamoxifeno y riesgo de cáncer de endometrio

El tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa son un tipo de terapia hormonal (TH) que se utiliza para tratar algunos cánceres de mama. Sin embargo, se cree que el uso de TH aumenta el riesgo de cáncer de endometrio. Para poner a prueba esta creencia, los investigadores analizaron el cáncer de endometrio entre las mujeres con una mutación heredada en el gen BRCA que se sometieron a cualquier tipo de TH en comparación con las que no lo hicieron.

• Las mujeres con una mutación heredada en el gen BRCA1 o BRCA2 tenían un riesgo similar de padecer cáncer de endometrio, independientemente de que recibieran o no terapia hormonal.

Fortalezas y limitaciones

Fortalezas

• El estudio realizó un seguimiento de las participantes durante un largo período (el seguimiento promedio fue de 22.5 años), lo que permitió a los investigadores evaluar las tendencias a largo plazo.
• Este estudio compara a las personas con mutaciones en el gen BRCA con familiares sin mutaciones en el gen BRCA. Se trata de una comparación más sólida que la de la población general, en la que se desconoce la proporción de personas con una mutación en el gen BRCA. Se espera que las familias de las personas con mutaciones en el BRCA compartan muchas características genéticas y ambientales (más que con la población general).
• Los investigadores pudieron tener en cuenta el posible papel del tratamiento del cáncer de mama en el riesgo de cáncer de endometrio.

Limitaciones

• Aunque el estudio incluyó a más de 5000 participantes, solo se observaron 58 cánceres de endometrio.
• El estudio solo tuvo en cuenta las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2. No incluyó otros genes de riesgo de cáncer (por ejemplo, ATM, BRIP1, PALB2, RAD51C, RAD51D).
• Los investigadores no tuvieron acceso a los factores de riesgo de cáncer de endometrio de las participantes ni a información sanitaria adicional, por lo que fue imposible tener en cuenta estos factores en el análisis estadístico.
• El estudio solo incluyó a mujeres holandesas, lo que limita su generalización a mujeres de otras nacionalidades o entornos raciales.

Contexto

El cáncer de endometrio es la malignidad ginecológica más frecuente en todo el mundo. Aunque las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2 se han asociado a un mayor riesgo de cáncer de mama y ovario, los estudios anteriores no pudieron determinar si estas mutaciones también aumentan el riesgo de cáncer de endometrio. Al igual que este estudio, algunos estudios (pero no todos) han mostrado un mayor riesgo de cáncer de endometrio, principalmente en las mujeres portadoras del gen BRCA1, con mayor riesgo observado para el cáncer de endometrio tipo seroso.

Conclusiones

Al igual que algunos estudios, este demostró que una mutación heredada del gen BRCA1 puede ser un factor de riesgo de cáncer de endometrio. Aunque el riesgo de cáncer de endometrio a lo largo de la vida en este estudio era bajo, las mujeres con una mutación en el gen BRCA tenían una tasa dos o tres veces mayor de cáncer de endometrio en comparación con las mujeres sin una mutación en el gen BRCA. Las mujeres con una mutación en el gen BRCA1 tenían un 3.4 % de posibilidades de desarrollar cáncer de endometrio a los 75 años, en comparación con el 2.0 % (en la población holandesa general). Entre las mujeres con una mutación en el gen BRCA2, el riesgo de cáncer de endometrio era similar al de las mujeres sin mutación en el gen BRCA2. El cáncer de endometrio en personas con una mutación en el gen BRCA1 tiene más probabilidades de ser un tipo agresivo que está relacionado con peores resultados.